吸烟对健康的危害可不止一点。在全球范围内，吸烟每年造成超过2亿伤残调整生命年和700万人死亡。

想戒烟，除了靠意志力强忍、口香糖转移注意力等方法外，也有相应的戒烟药物。但是，目前可用的一线戒烟药物（比如伐尼克兰和安非他酮）已经是“服役”二十多年的老前辈了，比人类基因组计划完成和基因组革命开始还早。

在基因组计划的大力加持下，利用自然发生的遗传突变进行药物设计的方法取得了成功，大规模的罕见突变关联研究推进了药物的研发和使用。而吸烟，也无法避开遗传学的强烈影响。基于双胞胎研究估计，开始吸烟的遗传性约为45%，尼古丁依赖的遗传性约为75%。

全基因组关联研究（GWAS）识别了吸烟相关的基因组区域，但是迄今只有极少数的罕见突变被发现。

近日，美国纽约州塔里敦再生元遗传学中心的研究人员对749459名具有吸烟表型的个体进行了全外显子组关联研究，发现了吸烟相关基因CHRNB2。CNRNB2错义突变或预测功能丧失突变与重度吸烟风险降低35%有关。

研究发表在《自然·遗传学》上。

罕见突变关联通常有助于查明致病基因、指出作用机制、指导后续实验，并提供靶向基因或其产物的治疗效果和安全性预测。即使对于已知的药物靶点，发现人类基因证据也可以提高我们对药物机制的理解，有助于开发新的治疗方法。

为了发现新的吸烟相关靶点，研究人员开展了一项涉及749459人的大规模全外显子组关联研究（ExWAS）。纳入分析的吸烟表型主要为6种，曾经吸烟、重度吸烟、戒烟、尼古丁依赖、每天吸烟（一支）和开始吸烟年龄。主要关注两种功能类别的基因突变，错义突变和预测功能丧失突变（pLOF，包括插入、缺失等）。

研究设计

总计对6种吸烟表型进行了8417987次关联测试，发现ASXL1、DNMT3A和CHRNB2三个基因与吸烟表型存在显著关联。这些关联不受人群分层的影响，并且在不同人群和祖源分析中得到了验证。

其中，CHRNB2基因与重度吸烟有关。CHRNB2基因中的有害错义突变和pLOF对吸烟成瘾具有保护作用，并且这种保护性关联在与吸烟相关的健康表型中也有可能存在，比如肺气肿和慢性阻塞性肺病。研究人员还在芬兰人群中进行了独立验证，表明CHRNB2基因突变与吸烟和吸烟相关表型的保护性关联是显著的。

与吸烟表型相关的基因突变

将常见突变与罕见突变的关联结果进行综合分析，可以更好地理解基因与疾病之间的关系。研究人员搜索了CHRNB2基因附近的常见突变，发现有些常见突变也有可能对吸烟成瘾起到保护作用。

ASXL1和DNMT3A基因与大多数吸烟表型显著相关，并且这些关联与克隆性造血有关。克隆性造血是岁年龄增长而积累的体细胞突变，这表明吸烟可能对这些突变提供了克隆优势。

吸烟PGS的累加效应

研究人员还讨论了常见突变和罕见突变在吸烟行为中的累加效应。以吸烟多基因得分（PGS）来表示一个人重度吸烟的风险，PGS得分越高越有可能是重度吸烟者。分析结果显示，无论个体是否携带CHRNB2罕见突变，重度吸烟者的患病率都随着PGS得分增加而增加；但是CHRNB2基因的罕见突变对吸烟行为具有保护作用，罕见突变携带者的重度吸烟几率低于非携带者（OR=0.65）。

迄今为止，我们对吸烟相关罕见突变的影响依然所知甚少。这项大规模罕见突变研究大大提高了我们对吸烟表型多基因结构的理解，有利于未来吸烟成瘾治疗的发展。

参考文献：

[1]Rajagopal V M, Watanabe K, Mbatchou J, et al. Rare coding variants in CHRNB2 reduce the likelihood of smoking[J]. Nature Genetics, 2023: 1-11.